尖锐湿疣是由什么原因引起的？
　　(一)发病原因

　　人类乳头瘤病毒(HPV)属于乳头瘤空泡病毒A属，为一组小DNA病毒，直径为55nm，无脂蛋白包膜，由72个病毒壳粒构成的对称20面体，其基因组为一环状的双链DNA，含7.9kb，分子量为5000000。在HPV的基因结构和功能研究方面，其开放阅读框架(ORFs)E6、E7、E1、E2、E4、E5、L1、L2和E3、E8及相应的基因编码蛋白受到高度重视。HPV有多种型别和亚型，人们最初是通过低于50%已知HPV类型DNA交叉杂交率来确定一种新的HPV型别，通过高于50%交叉杂交率而内切酶不同来确定新的亚型。目前采用的分型标准为：待定HPV基因组ORF的E6、E7和L1序列较已知型别同源性低于90%即为新类型，有2%～10%的差异为新亚型，差异小于2%者为同型变异。基于PCR技术现已将HPV分为超过100种类型，其中约75种已完成分子克隆和基因测序。

　　至少有35个型的HPV可以感染泌尿生殖道上皮，临床表现有其型特异性，产生从核酸技术可检测的亚临床感染、组织细胞学技术可检测的亚临床感染、尖锐湿疣、非典型增生、原位癌、鲍温丘疹病、鳞状细胞癌等广泛的病谱。和尖锐湿疣高度相关的是HPV6、HPV11，其他还有HPV16，HPVl8，HPV30，HPV31，HPV33、HPV42、HPV43，HPV54、HPV55等。大量的研究资料亦证明，HPVl6、HPVl8、HPV31、 HPV33 、HPV35、 HPV39、HPV45，HPV51、HPV52、HPV54、HPV56、HPV66、HPV68等与生殖器表皮肿瘤发生有关。

　　(二)发病机制

　　尖锐湿疣HPV易感染黏膜和皮肤的鳞状上皮细胞，性接触部位的细小伤口促进感染发生。基底细胞层a6整合蛋白(integrin)可能是病毒附着的受体，L1蛋白在病毒结合、进入细胞时起协调作用。基底细胞中的HPV抗原性弱，易逃避机体免疫系统的识别和清除，其基因早期表达E1和E2。E1蛋白是核酸磷酸化磷脂蛋白，并具有腺嘌呤和鸟嘌呤三磷酸化酶活性以及DNA螺旋酶活性;E2蛋白既是转录的激活剂又是限制剂，通过固定在12-核苷复苏物(ACCN6GGT)启动转录调节。随着向棘细胞分化生长过程，携有高复制(>50)HPV之DNA的完整病毒颗粒出现在中上层细胞中，E6、E7编码蛋白发挥了重要的转化细胞功能，特别是在高危型HPV(HPVl6、HPVl8)感染中。概括而言，ORF早期区E1-E8主要负责病毒的复制且有转化特性，晚期区L1和L2则和增殖及复制有关。病毒颗粒在角质形成细胞终末分化阶段装配，子代病毒随死亡角层细胞脱落而释放。

　　体液免疫研究方面，HPV抗原曾采用过提取的病毒颗粒、细菌表达的融合蛋白、合成多肽等，多数结果显示宿主抗体主要针对壳粒蛋白L2。以最新的基因重组壳粒蛋白L1或L1 L2抗原(VLPs)研究表明，HPV抗体有型特异性，阳性结果和疾病史强相关，抗体产生的速度很慢，滴度较低。一组新近感染HPV16的妇女，血清抗体阳转平均时间近一年，平均滴度1∶100。血清抗体维持时间尚不明确，有报告尖锐湿疣型抗体可持续数十年。HPV的细胞免疫反应一直被认为在抑制病毒再活化和疣体消退中起重要作用，T细胞应答强度和疣体的发生、持续时间及消退相关。近年研究发现，针对E6和E7的淋巴组织增生反应与皮损消退和HPV感染的清除有关;在宫颈癌妇女的外周血、引流淋巴结和癌组织中检测到对应E4蛋白的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。

　　大量HPV疫苗接种动物实验已证明，预防性接种病毒或基因重组壳粒蛋白L1、L2、E7、E6或E5可整体或部分保护宿主免受病毒攻击，至少能加快排斥反应产生。目前，已见人体HPV疫苗I期和Ⅱ期临床实验报告，人们希望从基因重组E7、E6等蛋白中确定有效的治疗性疫苗，拓展HPV相关疾病的治疗。

　　干扰素具有抗病毒、抗增殖和免疫调节活性，已成为治疗HPV感染，尤其是泛发和难治性尖锐湿疣的辅助用药，有效率报告在40%～60%。影响疗效的因素有：种类、剂量和疗程、给药途径、患者细胞免疫活性(与皮损表现有关)、HPV型别。剂量相关的副作用限制了较大剂量系统给药治疗，现多采用损害内分区注射疗法，尚无标准化方案。鉴于价格和给药不便因素，治疗对象常为其他方法失败的患者。有作者认为损害内注射疗法早期治疗效果好，报告治疗初发性尖锐湿疣(HPV6或HPV1l)有效率大于70%。

尖锐湿疣早期症状有哪些？　　1.不洁性交史。

　　2.典型皮损为生殖器或肛周等潮湿部位出现丘疹，乳头状、菜花状或鸡冠状肉质赘生物，表面粗糙角化。

　　3.醋酸白试验阳性，病理切片可见角化不良及凹空细胞。

　　4.核酸杂交可检出HPV-DNA相关序列，PCR检测可见特异性HPV-DNA扩增区带。

　　潜伏期在3个月左右，短者3周，长者8个月以上，平均为3个月，主要是性活跃人群，以20～25岁为发病的高峰。与尖锐湿疣患者性接触后是否发病，很大程度上取决于接种的病毒数量和机体特异性免疫力。有作者还观察到随尖锐湿疣疣龄增加其传染性下降的现象。

　　男性患者的主诉可有瘙痒、外伤摩擦后出血、以及大的疣体继发感染后有恶臭。尿道内尖锐湿疣通常无症状，但脆性损害可引起血尿，很大的疣体则会引起尿路梗阻。临床常见的损害有丘疹、角化性斑块、乳头样或菜花样赘生物，散在或融合，同一患者常有多种表现(图1～4)。颜色从粉红到灰白色，取决于单个乳头毛细血管的充盈状态。大小不等，质地多数较软。好发部位是冠状沟、包皮、龟头、系带、尿道口、阴茎体、肛周和阴囊。乳头样或菜花样疣主要发生于潮湿部位，如包皮腔、尿道口和肛周。圆形丘疹疣主要位于干燥部位，如阴茎干及有毛的会阴部，颜色可呈肤色或有色素沉着。扁平角化斑块疣无蒂，表面粗糙，略高于皮面，有程度不一的色素沉着。有学者提出明显的棕色或灰色色素沉着提示角化不良，应做活检。已有13例膀胱尖锐湿疣的报道，多数伴发尿道损害，部分患者和使用过免疫抑制剂有关。

　　女性损害常累及从宫颈到肛门所有鳞状上皮覆盖区域的多个部位，呈多中心病变，严重者可累及宫腔。宫颈湿疣多发生在宫颈移行区内，单发或多发，可融合，有点类似于乳头状上皮增生，但可在半透明的上皮下见到规则的管袢。依靠带放大镜的阴道镜则可以发现约1/3患外阴湿疣的女性有阴道湿疣。阴道湿疣常多发，多见于阴道的上1/3和下1/3部，损害表现为高起，稠密的白色突起，有时呈一凸起无血管分布的角化斑块。阴道湿疣的特点之一是可自发性消退，特别是在宫颈和外阴的病变治疗之后。外阴湿疣最常见，一般为柔软，粉红或灰白色，有血管的无蒂赘生物，表面具有多发的指状突起，初发于潮湿和性交摩擦部位，如阴道口、阴唇、尿道口、处女膜，也可扩散到外阴其他部位或肛周。非黏膜区的湿疣则表现更为角化，类似于寻常疣。女性尖锐湿疣大多数无症状，有时可有瘙痒、疼痛、性交后出血和阴道分泌物。

　　婴儿和青春期的男女儿童可发生肛周湿疣，女性儿童可有外阴湿疣。其传染性很难判断，是否由于HPV的长期潜伏、性虐待或通过日常用具传播不能确定。国外有专家指出，尖锐湿疣是儿童性虐待的标志。

　　喉部尖锐湿疣大多数病例报告发生在婴儿，主要由HPV6和HPV11引起，病毒传染途径是经胎盘、围生期或生后感染还不清楚;成人喉部尖锐湿疣则和口交有关。巨大尖锐湿疣又称癌样尖锐湿疣，表现为疣体过度增生，类似鳞癌，但组织学示良性病变，与HPV6感染有关。妊娠期尖锐湿疣生长快，脆性增加，应去除;鉴于剖宫产预防新生儿感染价值不明，常规仍应采用阴道分娩，仅在疣体增大到阻塞产道或可能导致大出血时才推荐剖宫产。

　　亚临床感染：绝大多数生殖道肛门HPV感染是亚临床的，组织细胞学方法也仅能检出不到一半，更多的是核酸水平的亚临床感染。组织细胞水平亚临床感染男性可通过醋酸白试验发现，部位主要在阴茎和阴囊;女性可由阴道镜、醋酸白试验、病理、宫颈涂片等方法检测，以宫颈感染最常见，有醋酸白上皮区、阴道前庭乳头瘤、融合型乳头瘤3种主要表现。

　　临床观察到典型皮损，结合有：

　　1.接触史 有非婚性行为史或配偶感染史或间接感染史。

　　2.临床表现 男性及女性在生殖器、会阴或肛门周围，出现多个粉红色、灰白色或灰褐色丘疹，或乳头状、鸡冠状、菜花状赘生物。少数患者有痒感、异物感、压迫感或灼痛感，可因皮损脆性增加而出血。女性可有阴道分泌物增多。

　　3.辅助检查 醋酸白试验、病理学检查等辅助检查有助于诊断。

尖锐湿疣应该做哪些检查？　　　　一、醋酸白试验

　　用3-5%醋酸外涂疣体2-5分钟，病灶部位变白稍隆起，肛门病损可能需要15分钟。本试验的原理是蛋白质与酸凝固变白的结果，HPV感染细胞产生的角蛋白与正常的未感染上皮细胞产生的不同，只有前者才能被醋酸脱色。醋酸白试验检测HPV的敏感性很高，它比常规检测观察组织学变化还好。但偶尔在上皮增厚或外伤擦破病例中出现假阳性、假阳性变白迹象显得界限不清和不规则。美国CDC提示，醋酸白试验并不是特异试验，且假阳性较常见。

　　二、免疫组织学检查

　　常用过氧化物酶抗过氧化物酶方法（即PAP），显示湿疣内的病毒蛋白，以证明疣损害中有病毒抗原。HPV蛋白阳性时，尖锐湿疣的浅表上皮细胞内可出现淡红色的弱阳性反应。
　
　　三、组织化学检查

　　取少量病损组织制成涂片，用特异抗人类乳头瘤病毒的抗体作染色。如病损中有病毒抗原，则抗原抗体结合。在过氧化物酶抗过氧化物酶（PAP）方法中，核可被染成红色。此法特异性强且较迅速，对诊断有帮助。
　
　　四、病理检查

　　主要为角化不全，棘层高度肥厚，乳头瘤样增生，表皮突增厚，延长，其增生程度可似假性上皮瘤样。刺细胞和基底细胞并有相当数量的核分裂、颇似癌变。但细胞排列规则，且增生上皮和真皮之间界限清楚。其特点为粒层和刺层上部细胞有明显的空泡形成。此种空泡细胞较正常大，胞浆着色淡、中央有大而圆，深嗜碱性的核。通常真皮水肿、毛细血管扩张以及周围较致密的慢性炎性浸润。Bushke-loewenstein巨大型尖锐湿疣，表皮极度向下生长，代替了其下面的组织、易与鳞状细胞相混，故须多次活检。若有缓慢发展之倾向， 则为一种低度恶变的过程，即所谓疣状癌。

　　五、基因诊断

　　迄今，HPV难于用传统的病毒培养及血清学技术检测，主要实验诊断技术是核酸杂交。近年来发展的PCR方法具有特异、敏感、简便、快速等优点，为HPV检测开辟了新途径。

　　（一）标本的采集及处理

　　1．标本的采集和预处理：用刮板或生理盐水浸润的棉棒从阴道和宫颈外口取分泌物和细胞。在作细胞学检查的同时，将标本放入5ml含有0.05%硫柳汞的PBS中，用PBS离心（3000g，10min）洗涤2次，沉积细胞重悬于1mlPBS中，取0.5ml细胞悬液抽提DNA。

　　2．标本核酸的提取：按1体积细胞悬液加10倍体积的细胞裂解液（10mmol/L Tris-HCl，pH 7.4，10mmol/L EDTA，150mmol/L NaCl，0.4%SDS，1.0mg/ml蛋白酶K）37℃下处理过夜;且等体积酚/氯仿(1:1)，氯仿/异戊醇（24:1）各抽提2次；加1/10体积3mol/L NaAc（pH 5.2）及2.5倍体积无水乙醇置-20℃ 2h或过夜沉淀DNA；加1体积乙醇洗涤1次；用60μl含RNA酶(100μg/ml)的TE液(10mmol/L Tris-HCl，pH 8.0，1.0mmol/L EDTA)溶解DNA，37℃温育30min。

　　（二）PCR扩增

　　1． 引物设计和合成：HPV基因组可分为早期区（E）和晚期区（L），每区含一系列开放读码框架（ORF）。序列分析表明，各型HPV的非编码区及E1、E6、E7和L1区均有保守序列。Manos等从HPVL1区中选择保守序列设计合成引物MY11和MY09见表1，该引物与HPV 6、11、16、18及33型有互补序列，也可扩增其它型HPV。

　　Manos等设计的HPVL1通用引物

　　MY11：GCMCAGGGWCATAAYAATGG

　　MY09：CGTCCMARRGGAWACTGATC

　　表1

HPV型
MY11的第1个硷基位置
MY09的第1个硷基位置
PCR产物长度（bp）

6
6722
7170
448

11
6707
7155
448

16
6584
7035
451

18
6558
7012
454

33
6539
6987
448


　　 M=A+C， R=A+G，W=A+T，Y= C+T
　　表2列述了Manos等设计的寡核苷酸探针。公用混合探针序列选自HPVL1区中另一保守序列，可与MY11和MY09引物产生的多种HPVL1 PCR扩增产物杂交：型特异探针只与相应HPV型有互补序列，用于检出的HPV分型。
　　
　　表2 Manos等设计的HPVL1 PCR产物探针

尖锐湿疣可以并发哪些疾病？　　1.尖锐湿疣可以并发恶性变。流行病学资料表明，尖锐湿疣与生殖器癌之间有密切关联。有报道说明 5%~10% 的外阴、宫颈、肛周湿疣经过较长时期后可出现癌变和发展为原位癌和浸润癌，还发现 15% 阴茎癌、 5% 女性外阴癌是在原有尖锐湿疣的基础上发生的。许多实验研究也证明 HPV 、尖锐湿疣和生殖器癌三者之间是存在着因果关系的。

　　2.本病常与其他 STD 并发，约 1/3 尖锐湿疣患者同时患有淋病、梅毒、衣原体感染、滴虫病等，应注意检查，及时发现和治疗。

　　尿道内尖锐湿疣通常无症状，但脆性损害可引起血尿，很大的疣体则会引起尿路梗阻。婴儿和青春期的男女儿童可发生肛周湿疣，女性儿童可有外阴湿疣。喉部尖锐湿疣大多数病例报告发生在婴儿，主要由HPV6和HPV11引起，病毒传染途径是经胎盘、围生期或生后感染还不清楚。亚临床感染绝大多数生殖道肛门HPV感染是亚临床的，组织细胞学方法也仅能检出不到一半，更多的是核酸水平的亚临床感染。

尖锐湿疣容易与哪些疾病混淆？　　1.绒毛状小阴唇 又名假性湿疣，好发于年轻女性的小阴唇内侧、阴道前庭和尿道口周围，呈对称密集分布的直径1～2mm白色或淡红色小丘疹，表面光滑，有些可呈绒毛状、鱼子状或息肉状。无明显自觉症状，偶有瘙痒。醋酸白试验阴性。

　　2.珍珠状阴茎丘疹 皮疹位于龟头的冠状沟缘部位，可见珍珠状、圆锥状或不规则形的白色、黄白色或肤色丘疹，可为半透明，表面光滑，质较硬，丘疹间彼此互不融合，沿冠状沟规则地排列成一至数行。醋酸白试验阴性。

　　3.皮脂腺异位症 龟头、包皮内或小阴唇等部位可见粟粒大小、孤立而稍隆起、成群或成片的黄白色或淡黄色丘疹，无自觉症状。组织学特征为每个丘疹均由一组小的成熟的皮脂腺小叶组成，小叶包绕皮脂腺导管。醋酸白试验阴性。

　　4.阴茎系带旁丘疹性纤维瘤 为对称发生于阴茎系带两旁的白色或黄白色的粟粒大小的丘疹，单个或数枚，质软，表面光滑，互不融合。根据病史以及醋酸白试验阴性可与尖锐湿疣鉴别。

　　5.光泽苔藓 为发生于阴茎干部位的、发亮的多角形或圆形的平顶丘疹，针尖至粟粒大小，可密集分布但互不融合。其病理学改变具有特征性。

　　6.扁平湿疣 属二期梅毒疹，为发生于生殖器部位的丘疹或斑块，表面扁平而潮湿，也可呈颗粒状或菜花状，暗视野检查可查到梅毒螺旋体，梅毒血清学反应阳性。

　　7.鲍温样丘疹病 皮损为灰褐色或红褐色扁平丘疹，大多为多发，呈圆形或不规则形，丘疹表面可呈天鹅绒样外观，或轻度角化呈疣状。男性多好发于阴茎、阴囊和龟头，女性好发于小阴唇及肛周。一般无自觉症状。组织病理学检查有助于鉴别。

　　8.汗管瘤 表现为小而硬固的肤色或棕褐色丘疹，直径约数毫米，多发，通常无自觉症状。组织病理学检查可确诊。

　　9.生殖器鳞状细胞癌 多见于40岁以上者，损害为肿块或斑块，浸润明显，质坚硬，易出血，常形成溃疡，组织病理学检查可确诊。

　　10.假性湿疣：损害为局限于小阴唇的粟粒大呈鱼卵状淡红色小丘疹或绒毛状改变，皮损表面光滑，醋酸白试验阴性，病理上无具有诊断意义的凹空细胞。

尖锐湿疣应该如何预防？　　治疗期间还要绝对禁同房或行不正当的性关系。一定要做到饭前、便前、便后洗手。注意生活用品与他人要分开，不要乱用他人的物品，并且要注意消毒、隔离。以免反复交叉感染，不利于疾病的彻底治愈。

尖锐湿疣治疗前的注意事项？
　　控制性病是预防CA的最好方法。发现治疗患者及其性伴;进行卫生宣教和性行为的控制;阴茎套具有预防HPV感染的作用，目前尚无有效疫苗。

　　尖锐湿疣治疗后的最初3个月，应嘱咐患者每2周随诊1次，如有特殊情况(如发现有新发皮损或创面出血等)应随时就诊，以便及时得到恰当的临床处理。同时应告知患者注意皮损好发部位，仔细观察有无复发，复发多在最初的3个月。3个月后，可根据患者的具体情况，适当延长随访间隔期，直至末次治疗后6个月。

　　尖锐湿疣的判愈标准为治疗后疣体消失，目前多数学者认为，治疗后6个月无复发者，则复发机会减少。